據(jù)統(tǒng)計(jì)，1981～2014年全球批準(zhǔn)的1211個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，65.3%藥物屬于天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生物，在抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、降血脂藥物等領(lǐng)域尤為突出。2012～2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新藥的數(shù)量逐年降低，但天然產(chǎn)物相關(guān)藥物的數(shù)量仍保持穩(wěn)定。時(shí)至今日，天然產(chǎn)物仍是新藥的重要來(lái)源。一項(xiàng)分析數(shù)據(jù)顯示，從1939年起美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的藥物中，有相當(dāng)數(shù)量含有天然產(chǎn)物片段。

圖1 天然產(chǎn)物藥效片段（天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)包含210,213種天然產(chǎn)物。當(dāng)應(yīng)用計(jì)算機(jī)虛擬反合成程序（RECAP方法）時(shí)，它產(chǎn)生134,102個(gè)獨(dú)特的片段（分子量在100~300 g mol?1之間），許多片段都出現(xiàn)在已批準(zhǔn)的藥物中。）

當(dāng)然天然產(chǎn)物也有其不足之處，如復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)、含有大量的sp3雜化的橋頭碳原子和手性中心、含氮原子少，含氧原子多、多具有脂肪烷烴，只有38%的天然產(chǎn)物含有芳香環(huán)、50%的天然分子不含有合成片段等導(dǎo)致的難人工合成問(wèn)題。使用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)篩選方法，已難以滿足現(xiàn)代天然產(chǎn)物新藥研發(fā)的需求。為突破這一技術(shù)瓶頸，必須引入新的技術(shù)手段，大幅度提高藥物研發(fā)效率。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展，以及基于片段的從頭設(shè)計(jì)（fragment-based de novo design），也成為現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的重要方法。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物骨架可以人為地或經(jīng)過(guò)計(jì)算分解成更簡(jiǎn)單、合成上更容易獲得的片段狀骨架，這些核心結(jié)構(gòu)借鑒了天然產(chǎn)物模板中獨(dú)特的構(gòu)象和物理化學(xué)特征，可用于探索與生物活性相關(guān)的化學(xué)空間。這可簡(jiǎn)單的用同心圓闡述：將天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性逐步降低，從而得到小的、具有作用力的化學(xué)骨架。例如：(a).該基于八氫萘核心的化合物庫(kù)提供了高命中率的11β-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，(b)利用萘木脂素內(nèi)酯的2-（芐氧基）萘核心設(shè)計(jì)5-脂氧合酶抑制劑，(c)和異喹啉衍生實(shí)體提供雌激素受體抑制劑。

圖2 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的小分子化合物，從天然產(chǎn)物模板中進(jìn)行骨架簡(jiǎn)化

天然產(chǎn)物靶標(biāo)確切信息的缺乏曾一度阻礙了藥物化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中對(duì)分子骨架的設(shè)計(jì)，現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了不少頗具創(chuàng)新性的靶標(biāo)預(yù)測(cè)工具，可幫助確定生物大分子靶標(biāo)，或可以幫助確定天然產(chǎn)物的生物活性。靶標(biāo)預(yù)測(cè)可以指導(dǎo)天然產(chǎn)物的生物化學(xué)篩選，以減少實(shí)驗(yàn)數(shù)量，節(jié)省寶貴資源。

PASS軟件是利用分子片段描述從二維化學(xué)結(jié)構(gòu)中定性預(yù)測(cè)數(shù)千種生物活性的早期嘗試之一，該軟件成功地應(yīng)用在90多種海綿生物堿上，其中約80%具有抗腫瘤活性。此外還有很多其他軟件或方法，它們的工作原理大都需要依賴以下信息：（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物的已知靶標(biāo)信息，（2）明確的配體-受體對(duì)接信息，（3）基因序列和通路信息。這也不難理解這些軟件或方法在預(yù)測(cè)天然產(chǎn)物靶標(biāo)時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)有失誤，特別是天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)缺乏上述信息的時(shí)候，比如結(jié)構(gòu)特別復(fù)雜或特別新穎。

與之相比，SPiDER軟件通過(guò)拓?fù)渌幮F(tuán)和物理化學(xué)性質(zhì)雙重信息來(lái)預(yù)測(cè)靶標(biāo)，少了諸多限制。以下例子是通過(guò)SPiDER軟件進(jìn)行檢索的：a)天然產(chǎn)物字典數(shù)據(jù)庫(kù)中包含的片段樣天然產(chǎn)物的比例及其目標(biāo)可預(yù)測(cè)性（直方圖顯示了天然產(chǎn)物的分子量分布，并突出了被認(rèn)為是片段樣的范圍（橙色條）。共有64,650個(gè)結(jié)構(gòu)（31%）的天然產(chǎn)物是碎片大小的。餅狀圖的內(nèi)圈比較了這些小的天然產(chǎn)物（深橙色，23340個(gè)結(jié)構(gòu)，36%）和較大的天然產(chǎn)物（深藍(lán)色，31556個(gè)結(jié)構(gòu)，22%）的數(shù)量，它們得到了可靠的預(yù)測(cè)。淺色表示無(wú)法獲得可靠的目標(biāo)預(yù)測(cè)的化合物的比例）。B)片段大小的天然產(chǎn)物（100≤分子量< 300 g mol?1）最常預(yù)測(cè)的大分子靶點(diǎn)和靶點(diǎn)家族(前10個(gè)目標(biāo)占所獲得的預(yù)測(cè)的32%)。C)大型天然產(chǎn)物（分子量）最常預(yù)測(cè)的大分子靶標(biāo)和靶標(biāo)家族（分子量≥300 g mol?1）(前10個(gè)目標(biāo)占所獲得的預(yù)測(cè)的36%)。

圖3 利用SPiDER軟件進(jìn)行檢索

在藥物發(fā)現(xiàn)中天然產(chǎn)物常常被提及為特權(quán)分子，它們頻頻在各類生物活性測(cè)試中表現(xiàn)出活性。而出現(xiàn)特權(quán)的原因主要是：（1）活性篩選時(shí)的假陽(yáng)性；（2）天然產(chǎn)物特定、可逆、濃度依賴的多靶標(biāo)結(jié)合能力，又稱為雜泛性。

基于此，Gisbert Schneider教授團(tuán)隊(duì)首先使用了三個(gè)流行的和被廣泛接受的標(biāo)記列表來(lái)確定非期望的潛在官能團(tuán)和亞結(jié)構(gòu)的比例。幾乎每一種的天然產(chǎn)物都含有一種潛在的不需要的亞結(jié)構(gòu)元素，而只有不到10%的已批準(zhǔn)的藥物具有這種特征。例如，幾乎六分之一的天然產(chǎn)物都包含邁克爾（Michael）受體基團(tuán)，其是所分析的化合物集中非期望亞結(jié)構(gòu)的代表（表1）。α，β-不飽和碳基是天然產(chǎn)物中最常見的潛在活性亞結(jié)構(gòu)（如圖4所示）。目前，該類化合物由于潛在的Michael受體功能可能會(huì)導(dǎo)致不必要的副作用（如細(xì)胞損傷或細(xì)胞毒性）在是否可以作為藥物設(shè)計(jì)的線索中還存在爭(zhēng)議。

表1 復(fù)合數(shù)據(jù)庫(kù)中的“假陽(yáng)性”（非期望的亞結(jié)構(gòu)）

圖4 含有α，β-不飽和碳基的天然產(chǎn)物-藥物設(shè)計(jì)的責(zé)任？

隨后，Gisbert Schneider教授團(tuán)隊(duì)采用了一個(gè)基于藥效基團(tuán)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型經(jīng)過(guò)訓(xùn)練以區(qū)分具有多個(gè)亞結(jié)構(gòu)標(biāo)志的化合物與沒(méi)有亞結(jié)構(gòu)警報(bào)但已知和多個(gè)靶標(biāo)結(jié)合的化合物。本次研究發(fā)現(xiàn)，盡管天然產(chǎn)物中潛在有害的亞結(jié)構(gòu)普遍存在，但（1）合成藥物分子具有更大的與多個(gè)靶標(biāo)相互作用的潛力，（2）結(jié)合多靶點(diǎn)是合成藥物分子的一個(gè)特征，但在天然產(chǎn)物中不太常見。這一結(jié)論表明與商業(yè)小分子相比，天然產(chǎn)物與一組100種不同靶蛋白結(jié)合的傾向最低。此外，許多合成化合物的預(yù)測(cè)的大分子靶標(biāo)與已知合成藥物的藥理學(xué)性質(zhì)多樣性有關(guān)，但這需要進(jìn)一步研究天然產(chǎn)物藥理學(xué)多樣性來(lái)驗(yàn)證，例如通過(guò)先進(jìn)的藥效團(tuán)和化學(xué)基因組網(wǎng)絡(luò)建模。從這個(gè)計(jì)算的角度來(lái)看，天然產(chǎn)物和天然產(chǎn)物衍生的片段確實(shí)是藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的“特權(quán)”。

以天然產(chǎn)物為靈感的工具化合物和先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)在藥物發(fā)現(xiàn)中具有舉足輕重的作用。并且，在計(jì)算方法的驅(qū)動(dòng)下，有望推動(dòng)和指導(dǎo)天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)中的進(jìn)一步有效探索，如天然產(chǎn)物靶標(biāo)的有效預(yù)測(cè)，天然產(chǎn)物藥理活性代謝物的研究，代謝物的結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)、藥效基團(tuán)研究將有助于優(yōu)先考慮天然產(chǎn)物衍生的先導(dǎo)化合物。但是，我們依然要科學(xué)看待天然產(chǎn)物計(jì)算分子設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)的局限性，保持健康懷疑態(tài)度，進(jìn)而有效利用計(jì)算天然產(chǎn)物進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)。