帕金森病(PD)是一種神經退行性疾病，主要表現為基底節區多巴胺能神經元的缺失。它是第二種最常見的神經退行性疾病，就全球受影響的人數而言，僅次于阿爾茨海默病(AD)（2020年數據)。

目前，PD的常用治療藥物為左旋多巴，多巴胺(D2)受體激動劑，單胺氧化酶B抑制劑，兒茶酚-甲基轉移酶抑制劑，腺苷2A拮抗劑等。然而，大多數藥物只能緩解癥狀。此外，目前可用的藥物顯示出嚴重的副作用，需要頻繁給藥，導致患者對這些藥物的依從性低。迫切需要尋找新的機制和靶點，發現新的治療藥物以解決PD患者的臨床需求。

近年來，研究發現瞬時受體電位（TRP）通道（TRP家族包括TRPV (Vanilloid)、TRPM (Melastatin)、TRPC (Canonical)、TRPML (Mucolipin)、TRPA (Ankyrin) 和 TRPP (Polycystic) ）在PD中Ca²⁺介導的興奮性毒性和氧化應激誘導的多巴胺神經元死亡中起主要作用。而針對PD的臨床前動物模型和臨床研究證明Ca²⁺過載和氧化應激參與PD病理過程。這為TRP通道在PD藥物開發中的應用價值提供了依據。

TRP離子通道在PD病理生理相關的大腦區域廣泛表達，使其成為發現治療PD新藥非常相關的分子靶點。

表1 不同 TRP通道在PD病理生理學相關區域的表達^[1] 

注：+表示在該區域的表達已經被確定；nd表示這一區域的表達尚未確定；*基底節區的表達已被表征，但在基底節區內的個體分布尚未有詳細報道；C表示在PD中表達是否增加或減少存在爭議；nk表示PD中表達的改變尚未被研究；id已知在PD中表達增加；rd已知在PD患者表達降低。nc表示PD無表達改變。

TRPV通道在大腦的幾個區域大量表達。據報道，TRPV離子通道表達的任何變化都會導致中樞神經系統疾病發生病理病變，如AD、PD、腦缺血、抑郁和焦慮。在TRPV家族成員中，TRPV1/4/5已被研究參與PD病理。

TRPV1表達于已知在PD中受影響的區域（紋狀體和黑質），并且有研究證實TRPV1激動劑和拮抗劑在臨床前模型中可緩解PD的癥狀。如TRPV1 激動劑（辣椒素和樹脂毒素）以及 TRPV1 拮抗劑（AMG9810、油酰乙醇酰胺和碘樹脂毒素），它們在嚙齒動物以及果蠅模型中均具有神經保護的作用。

辣椒素是TRPV1通道高選擇性(EC50 = 0.71μM)激動劑，其因在改善PD的作用被廣泛研究。辣椒素在體外和體內嚙齒類動物模型，以及帕金森病果蠅模型的研究中均發現了神經保護作用。辣椒素被證明可以使MPTP處理小鼠的多巴胺能信號恢復，可以阻止MPTP誘導的PD小鼠的膠質細胞活化和減少星形膠質細胞的氧化應激。另外有研究表明其對 TRPV1 的神經保護作用是通過內源性睫狀神經營養因子 (CNTF) 水平和CNTF-α 受體介導的。有研究表明阻斷TRPV1通道也有助于緩解PD癥狀。一項使用選擇性TRPV1阻滯劑AMG9810的治療PD的研究表明，AMG9810可使6-OHDA 給藥后小鼠運動缺陷減弱，并使得小鼠SNpc 中的神經元死亡減少。與此相似的是，另一種TRPV1阻滯劑Capsazepine 在許多PD模型中也表現出神經保護作用。此外，還發現它可以減少左旋多巴 (L-DOPA)治療PD誘發的運動障礙副作用的發生。這可能是由于阻斷TRPV1可正調節內源性大麻素受體和TRPV1下游信號之間的串擾。這些研究表明，PD的發生與TRPV1的失調關系密切，TRPV1的激動劑及阻滯劑能有效改善PD癥狀。 

圖1 抑制或激活TRPV1 通道的不同作用^[1] 

當然，其他TRPV通道（如TRPV4/5）相關的研究也正在開展，例如給予6-OHDA后，大鼠黑質致密部（SNpc）和紋狀體中的TRPV4的表達下調，這表明了TRPV4的表達與神經元死亡之間存在相關性；TRPV5的轉錄組分析表明其在PD大鼠模型的病理生理特征中發揮作用。但是未來可能需要更多研究數據以有效支撐他們作為PD藥物靶點的潛力。

TRPM通道亞家族因其潛在參與包括PD在內的幾種神經退行性疾病的病理生理學而被廣泛研究。據報道，TRPM家族成員可導致細胞內單價和二價陽離子的內流，這可能是興奮性毒性介導的神經元死亡的一個促成因素。

其中，TRPM2通道因參與神經元死亡相關的幾種機制而變得越來越重要。TRPM2激活會增加的Ca²⁺內流從而產生興奮性毒性，最終導致PD病理惡化。有研究證明 MPP⁺及6-OHDA暴露可導致TRPM2水平升高，伴隨著氧化應激升高和 SH-SY5Y 神經元細胞凋亡增加，從而進一步導致神經元細胞的細胞活力降低和半胱天冬酶3活化，而使用相關TRPM2阻滯劑可逆轉這些作用。此外，電生理學研究結果表明，在 PD 中觀察到的黑質網狀部 (SNr) GABA 能神經元的自發放電增加是由 TRPM2 通道激活增加調節的。也就是說，TRPM2 與細胞內離子穩態的密切關聯已經確立，它的任何變化都會使個體更容易患上 PD。

此外，TRPM7的遺傳變異已經被證實與離子平衡失調、線粒體功能障礙、炎癥和氧化應激增加等息息相關，以上研究成果使TRPM7被確定為家族性PD的候選易感基因；另外，研究發現TRPM8與PD疼痛密切有關。總的來說，這些發現表明TRPM通道是PD中神經元死亡的關鍵參與者(圖2)。未來，PD模型中這些通道信號通路相關信息研究的進一步加深或會促進這些通道選擇性調節劑的開發。 

圖2 TRPM通道與PD相關神經元死亡中的作用^[1] 

TRPC家族在中樞神經系統（CNS）中廣泛分布，并且在SNpc和紋狀體區域高表達，這兩個區域都參與PD的病理生理學。基于上述發現，科學家對TRPC亞家族的不同成員進行了研究，以確定其與PD的潛在關系。

其中，TRPC1被發現其在調節細胞內凋亡信號傳導中起著關鍵作用，TRPC1過表達可保護神經元細胞免受6-OHDA、MPP⁺和α-突觸核蛋白毒性的影響。科學家研究了PD模型中TRPC1通道提供的神經保護相關的下游信號。在MPP⁺處理的SH-SY5Y細胞中，TRPC1通道的過表達導致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳動物雷帕霉素靶標(Akt/mTOR)信號的恢復，并增加多巴胺能神經元的存活率。有趣的是，在PD患者和TRPC1?/?小鼠的大腦中顯示了未折疊蛋白反應(UPR)的增加和大腦中多巴胺神經元數量的減少。另一方面，TRPC1缺失后Ca²⁺內流減少導致內質網（ER）應激受損，而ER應激與ROS增加、葡萄糖調節蛋白78 (GRP78)失調和蛋白激酶RNA樣ER激酶(PERK)信號通路的改變有關。由于L-型鈣通道阻滯劑如伊拉地平(Iradipine)已經進入PD的臨床試驗，而TRPC1在多巴胺能神經元中執行相同的生理功能，因此，TRPC1可以被視為PD的藥物靶點。 

圖3 TRPC1 通道在與 PD 相關的神經元死亡中的作用^[1] 

其他TRPC家族通道如（TRPC3/TRPC5)的失調同樣參與著PD的發生，例如在6-OHDA導致的PD模型中，SNpc中TRPC3的表達減少，其他類似報道的神經明神經毒素、MPP 和 6-OHDA 介導TRPC3 的抑制是通過嘌呤鈣信號傳導改變的。TRPC5通道主要表達與大腦的紋狀體和黑質中，有研究表明，MPTP可導致行為異常及TRPC5過表達，并伴有鈣內流增加、細胞凋亡、氧化應激和線粒體功能障礙，而TRPC5抑制劑能使線粒體功能障礙得到改善，同時降低氧化應激、細胞凋亡和鈣介導的興奮性毒性。由此可知，TRPC5通道的抑制能有效改善帕金森病MPTP/MPP⁺模型的病理病變。

TRPML通道為非選擇性陽離子通道，分布于細胞內核內體和溶酶體上。TRPML1的突變也與溶酶體貯積病、黏脂貯積癥Ⅳ型(MLIV)相關，MLIV 也是一種神經退行性疾病，MLIV 患者會產生運動和認知缺陷，類似于PD患者。此外，TRPML1在自噬相關信號傳導中發揮的重要作用，使其成為細胞存活的重要通道。盡管目前還沒有直接證據表明TRPML1參與其中，但有假設認為TRPML1激活可以恢復PD患者中受損的自噬。有研究采用TRPML1激動劑激活TRPML1促進自噬體的成熟，進而導致α-突觸核蛋白聚集物的清除，這提示TRPML1可能構成PD的一個可信的治療目標，但該結果需在嚙齒動物模型中進一步驗證。

盡管現在沒有關于TRPA家族直接參與PD作用的研究，但作用于TRPA通道的藥物提供了TRPA通道與當前PD治療相關的副作用發展相關的重要線索。例如，批準用于PD的藥物阿樸嗎啡是TRPA1通道的雙向調節劑，常用于治療PD中“關閉”發作的附加療法，但會出現惡心和注射部位局部反應等不良反應。研究表明這些不良反應可能是由于阿撲嗎啡對TRPA1通道的激活。因此，針對TRPA1通道的策略可用于管理與阿撲嗎啡和其他目前可用的PD藥物相關的副作用。

TRP通道在機體的不同器官中參與許多生理過程的調節。盡管TRP通道在某些大腦區域的功能改變可能與PD的病理生理學有關，但以選擇性和特定方式針對這些改變的調控仍有巨大的挑戰。未來，針對TRP離子通道調節劑的安全性和毒性管理的進一步提高，關于TRP離子通道結構的進一步認識，以及選擇性的離子通道激活劑或抑制劑的進一步發現或將進一步推動TRP離子通道PD藥物的發現，為患者帶去更優質的治療方案。