離子通道對腎功能至關重要，它們的失調會導致幾種不同的腎臟疾病發生。在腎細胞中，離子通道的多樣性、蛋白質的瞬時受體電位 (TRP) 超家族在維持體內平衡和引起疾病方面都發揮著重要的作用。最近有研究表明，TRPC5 阻滯劑可以在體外和體內成功地保護腎臟過濾器的關鍵成分，這揭示 TRPC5 可以作為局灶性和節段性腎小球硬化癥 (FSGS) 的有效治療靶點！人類遺傳學指出另外三個 TRP通道可作為可能的治療靶點：FSGS 中的TRPC6、多囊腎病中的 PKD2 和家族性低鎂血癥伴繼發性低鈣血癥(HSH)的TRPM6。因此，靶向TRP通道可能為急需的腎臟疾病治療鋪平道路！

離子通道在維持正常腎功能中發揮著重要作用，最突出的是維持血液中離子濃度的穩態。由于基因突變或化學介導失調導致的離子通道活性中斷可導致腎臟疾病的發生。腎臟的主要功能是過濾血液、清除廢物和調節體內平衡等。腎小球為腎臟的過濾單元，能夠調節血漿的靜液壓超濾，允許溶質通過且保留重要的蛋白質。

局灶性和節段性腎小球硬化 (FSGS) 是進行性（慢性）腎臟疾病的主要組織病理學，其特征是蛋白尿和足細胞丟失，患病率約為 0.2–1.8/100,000。FSGS 與腎病綜合征有關，這種疾病的特征是蛋白尿、全身嚴重腫脹和進展為腎功能衰竭，組織病理學可觀察到腎小球大段瘢痕形成。目前 FSGS 的治療方法包括超說明書使用非特異性藥物，然這些藥物具有顯著毒性且不會改變疾病進展，臨床上迫切需要特異性的足細胞保護療法。近年來，研究發現TRPC5和TRPC6參與腎小球疾病發生和發展，尤其是FSGS。

圖1：FSGS的發病機制

有實驗表明，用ML204（一種阻斷 TRPC5（以及TRPC4）離子通道的小分子化合物）治療可有效阻斷 FSGS大鼠模型中的足細胞丟失和蛋白尿。此外，ML204還阻斷了從患有進行性腎病的大鼠分離的腎小球上的足細胞單通道記錄中的 TRPC5 通道。因此，增強TRPC5通道活性與腎臟疾病相關，阻斷該活性成為候選治療靶點。

由于ML204是一種特異性較差的工具化合物，因此，專家積極開展獲得一種特異性TRPC5阻斷劑的研究工作，在此期間發現了AC1903（一種特異性阻斷 TRPC5通道的化合物），與ML204相比，AC1903對TRPC4的親和力大大降低，并且對對TRPC6通道基本上沒有影響。急性離體大鼠腎小球的單通道記錄顯示 AC1903 可有效阻斷蛋白尿大鼠腎小球中的TRPC5通道活性。重要的是，長期服用AC1903可抑制嚴重的蛋白尿并防止足細胞丟失（圖2），從而證明抑制TRPC5是保留足細胞的治療策略。因此，TRPC5 抑制劑可能是一種基于機制，可用于治療進展性腎臟疾病的新策略。

 
圖2：AC1903可用于進行性腎病的足細胞的保護性治療

TRPC6 在腎小球疾病中的參與，特別是在FSGS中的參與是公認的。FSGS的高外顯率遺傳原因與至少38個基因有關，包括TRPC6。FSGS相關的TRPC6突變的主要特征是異源過表達 TRPC6 通道并通過鈣成像觀察鈣流入，或通過電生理學測量的電流幅度。這些實驗中的一些突變已被指定為功能獲得，從而導致假設 TRPC6 抑制可能對腎小球疾病有益。

早期工作表明，在血管緊張素Ⅱ輸注的腎損傷模型中，TRPC6 缺陷小鼠的白蛋白尿輕度減少。最近，在腎臟疾病背景下對 TRPC6 缺乏的研究表明，大部分保護作用可能是由于TRPC6 在腎小球外細胞中的作用。在嚙齒動物模型中，單側輸尿管梗阻或慢性嘌呤霉素氨基核苷給藥后，TRPC6 動物的免疫細胞浸潤、纖維化和炎癥標志物的激活不如野生型對照組明顯。

最近一項對1型糖尿病小鼠模型的研究使情況更加復雜。在這些小鼠中，TRPC6 敲除僅暫時抑制蛋白尿，相反，TRPC6 缺失通過在胰島素抵抗的情況下增加足細胞凋亡而導致進行性腎病惡化。在培養的足細胞中的研究表明，TRPC6驅動 RhoA活性以確保穩態、可收縮的細胞骨架，而TRPC5 驅動Rac1活性（而 Rac1 反過來激活 TRPC5）以介導與疾病相關的足細胞運動。這提供了進一步的細胞生物學證據，表明TRPC5可能是一個有吸引力的治療靶點（圖3）。另外，專家還推測，在過去15年進行的臨床前研究之后，TRPC6 可能已成為一個不太有吸引力的靶點，其涉及的原因較多。

圖3：同一疾病環境中不同通道如何導致不同結果的模型

常染色體顯性遺傳多囊腎病 (ADPKD) 是最常見的單基因疾病之一，患病率為 1:400–1:1000。ADPKD是由PKD1(~85%) 或PKD2(~15%) 的突變導致。PKD1編碼一個假定的11個跨膜結構域蛋白，類似于GPCR，而PKD2編碼一個TRP通道。大部分PKD2在內質網 (ER) 上發現，一般假設是PKD2用于防止鈣通過ER膜造成泄漏。有趣的是，PKD2還被證明可以介導腎上皮細胞系的初級纖毛中的離子電流，然而這種電流并不是由鈣離子特異性攜帶的。但是，PKD2的生理作用仍不清楚，可能涉及纖毛獨特的信號微環境。

圖4：細胞鈣穩態

雖然，PKD2 突變究竟如何導致多囊腎病仍然未知。但可喜的是，最近在解決PKD1/PKD2功能中斷的后遺癥方面取得了進展：抗利尿激素V2受體拮抗劑托伐坦能減少囊腫形成和腎總體積，已被批準用于ADPKD的治療。充分了解PKD1/PKD2所觸發的信號通路的性質，可以為PKD2靶向的治療方法提供可能。

TRPM 6 突變與繼發性低鈣血癥 (HSH) 的家族性低鎂血癥有關 。對TRPM 6在 HSH中作用的解釋主要是Mg2+通過通道的電導，該通道被致病突變破壞。TRPM6 在腸道和腎單位的遠端小管中均有表達，其羧基末端是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，已被證明可以活性依賴的方式從通道中切割下來，并易位到細胞核后調節基因轉錄。TRPM 6作用的潛在廣度意味著關于導致HSH的機制仍有待發現。

雖然從上述我們知道這其中仍有許多未解決的問題，例如：將 TRP 通道功能障礙與人類腎臟疾病聯系起來的精確分子途徑是什么？除了小分子之外，我們能否以其他治療方式靶 TRP通道及其在足細胞中介導的分子途徑等等。這些仍需要科學家們不斷挖掘。但是我們可以確定的是，靶向離子通道的特定藥物不僅是闡明疾病病理學的重要工具化合物，而且還可能導致針對包括腎臟、大腦等所有組織的疾病的新的、基于機制的療法。并且，TRP通道可能是開發急需的腎臟疾病療法的絕佳藥物靶點。

1.Pablo JL, Greka A. Charting a TRP to Novel Therapeutic Destinations for Kidney Diseases. Trends Pharmacol Sci. 2019 Dec;40(12):911-918. doi: 10.1016/j.tips.2019.10.001. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31704171; PMCID: PMC6884692.