新冠病毒德爾塔和奧密克戎等變異毒株持續在全球肆虐，發病人數急速上升，現有的疫苗和抗體對于變異毒株作用有限，新冠小分子藥物開發迫在眉睫。晶蛋生物利用中藥現代化手段投身于抗新冠病毒的科研工作中，并積極推廣中藥的現代化和國際化。早前，我們在《Science Bulletin》和《Science China Life Sciences》期刊上公開發表了SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）與中藥活性成分紫草素的復合物晶體結構，解析了輝瑞新冠口服藥物與不同冠狀病毒主蛋白酶復合物的晶體結構等科研成果[1-3]。“基于結構和計算機虛擬篩選的中藥現代化項目”榮獲了中國科協頒發的科創中國先導技術獎（唯一中藥現代化相關）等行業大獎。

       近日，團隊在頂尖病毒學術雜志《Journal of Virology》上發表了題為“Structure-Based Discovery and Structural Basis of a Novel Broad-Spectrum Natural Product against the Main Protease of Coronavirus”文章[4]。通過計算機虛擬篩選、X射線晶體學和活性測試等手段發現了一系列對SARS-CoV-2 Mpro具有微摩爾抑制活性的天然活性成分，闡明了紫草素對六種冠狀病毒的廣譜抑制活性。過去20年出現的來自β冠狀病毒屬的三種新型人類冠狀病毒（SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV），以其高傳染性、毒性和致病性，嚴重威脅人類健康。我們期望能基于本次研究成果為未來基于結構的方法尋找新的支架和廣譜化學型配體提供更廣闊機會，以及為針對紫草素及其衍生物開發治療一種或多種冠狀病毒的新療法提供科學依據。

        圖1基于SARS-CoV-2 主蛋白酶結構的化合物發現。 (A) SARS-CoV-2 Mpro的 N3結合位點。SARS-CoV-2 Mpro 的結構顯示為灰色球體。N3呈黃色棒狀。(B) N3結合口袋的特寫圖。N3識別區在 SARS-CoV Mpro和SARS-CoV-2 Mpro之間是保守的，氫鍵顯示為虛線。(C) 選擇用于實驗測試的17種化合物的重疊對接姿勢。(D) SARS-CoV-2 Mpro晶體結構的紫草素結合位點，Shikonin 顯示為綠色棒，氫鍵顯示為虛線。

參考文獻：

[1] Li J ,  Zhou X ,  Zhang Y , et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with a Chinese herb inhibitor shikonin.[J]. Science Bulletin, 66(2021),661-663, 2020.

[2] Zhou Xuelan,Zhong Fanglin,Lin Cheng et al. Structure of SARS-CoV-2 main protease in the apo state.[J] .Sci China Life Sci, 2021, 64: 656-659.

[3] Jin, Z, Jian L, et al.（2021）.Structural basis of main proteases of coronavirus bound to drug candidate PF-07321332,doi:10.1101/2021.11.05.1467529.

[4] Zhang Yuting,Gao Hongxia,Hu Xiaohui et al. Structure-Based Discovery and Structural Basis of a Novel Broad-Spectrum Natural Product against the Main Protease of Coronavirus.[J] .J Virol, 2022, 96: e0125321.