嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是一種RNA病毒，能夠感染不同年齡的人群，并且導致高危人群出現嚴重急性呼吸綜合征。根據世衛組織最新實時統計數據，截至6月18日，全球新冠肺炎確診病例累計超過800萬例，死亡超過43萬例，疫情的全球大流行使得開發新型小分子藥物變得尤為緊迫。由于中藥的安全性和在預防中的獨特作用，在此次疫情當中，對患者使用中西醫結合的方式能夠縮短患者的病程和降低重癥的發生率，可見中藥在治療新冠肺炎當中起著至關重要的作用。然而，人們對于中藥活性成分如何抑制新冠病毒的分子機制并不了解。

2020年6月17日，晶蛋生物科學團隊李健博士和張進博士在預印本平臺bioRxiv上發表了題為Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with a Chinese herb inhibitor shikonin的文章，報道了SARS-CoV-2主蛋白酶與紫草素復合物晶體結構，揭示中藥活性成分紫草素抑制新冠病毒主蛋白酶的分子機制，發現紫草素在結合口袋的結合方式非常獨特，不同于現有的小分子抑制劑結合模式（圖一），對于針對主蛋白酶這一靶點的藥物研發有著重要的意義。

圖一：Jin, Z. et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2223-y (2020).

圖二：不同小分子抑制劑與主蛋白酶的結合方式

主蛋白酶（Mpro，又稱3CLpro）在冠狀病毒生命周期的復制中起著重要作用，是治療冠狀病毒最有吸引力的藥物靶點之一，其催化二元體由His41和Cys145組成。為了發現特異性更高毒性更小的主蛋白酶小分子抑制劑，人們進行了利用計算機虛擬篩選和細胞實驗進行了大量的篩選研究。但是，目前用于主蛋白酶的抑制劑大部分是共價結合和擬肽的，使得小分子抑制劑可能與宿主蛋白產生非特異性反應而產生潛在的毒性。

紫草素屬于萘醌類化合物，是中藥紫草的根的主要活性成分，具有抗病毒、抗菌、抗炎和抗腫瘤的作用。之前的細胞活性測試研究表明，紫草素對主蛋白酶具有抑制作用，IC50為15.75μM（1）。SARS-CoV-2主蛋白酶與紫草素結合后的晶體結構表明，紫草素以一種獨特的方式與主蛋白酶結合，其萘醌基團位于催化活性位點His41和Cys145之間，與His41形成π-π相互作用。之前的研究發現，共價和擬肽抑制劑主要與S1/S2/S4位點結合，抗腫瘤藥物carmofur與S2亞位點結合，另一種天然產物黃芩素與S1/S2口袋結合，而紫草素與S1/S2/S3口袋結合。總之，主蛋白酶與紫草素的復合物結構為以后的藥物設計提供了一種新型的骨架，紫草素及其衍生物或可以作為未來治療冠狀病毒的廣譜藥物。

圖三：SARS-CoV-2主蛋白酶與紫草素復合物晶體結構

晶蛋生物科研團隊關于新型冠狀病毒藥物開發方面的科研成果，還包括成功表達了新型冠狀病毒Spike RBD蛋白，N蛋白，3CLPro，PLpro，ACE2蛋白等。晶蛋生物可免費為各大科研機構和醫藥企業單位提供100μg新冠病毒主要蛋白（100份，送完為止）。歡迎大家聯系我們（劉小姐 13570687960微信同號），或關注我們的官方網站（http://www.lh36.cn/）獲取更多信息。